靶向蛋白质降解是一种针对靶向蛋白（POI）的新兴抑制策略，尤其作为一种有前景的药物研发治疗策略，通过不同的方法改变细胞蛋白质稳态机制。作为细胞过程的一部分，POI被特异性地募集到E3泛素连接酶上，并被泛素链标记以进行降解。这些泛素链被用来将蛋白质靶向蛋白酶体，在那里进行解折叠和消化。
图1 泛素系统概述
与抑制策略相比，降解具有诸多优势，包括有机会去除目标蛋白，从而消除所有相关功能。降解剂的独特性质为差异化治疗提供了机会，也为治疗由蛋白质驱动的病理提供了机会，而这些病理此前被认为是小分子干预蛋白无法触及的，被称为“无药可治”。
尽管在开发针对特定蛋白质的配体方面取得了巨大进展，但目前仅有约 300 个已获批准药物的分子靶点被鉴定。这表明，很大一部分蛋白质组在现有技术下可能被视为“不可成药”。因此，找到能够治疗目前被认为不可成药的致病靶点的治疗药物将极大地拓展药物库的边界。小分子药物研发中仍然存在的一个挑战是确定小分子抑制剂的失败是由于体内代谢不可预测，还是仅仅因为靶点选择不当。这个问题至少可以部分地通过体内验证药物靶点来解答，而这通常需要已知的蛋白质抑制剂。最近，一项名为“疏水标签”的新技术被发现，它能够在没有直接配体的情况下对靶蛋白进行小分子控制，为研究和验证各种疾病模型中的潜在药物靶点提供了一种理想的方法。
疏水标签利用蛋白质折叠的疏水性驱动特性，通过非共价相互作用或HaloTag诱导的结合作用，将疏水部分连接到目标蛋白质表面，模拟蛋白质错误折叠。部分折叠或错误折叠的蛋白质可以被其他细胞内因子识别，并最终被降解，从而避免蛋白质过度聚集。
疏水标签策略示意图
确实，开发针对特定目标蛋白的疏水标签系统成本高昂且耗时，这可能会成为小型公司和研究机构的阻碍。作为一家专注于生物技术和制药科学的CRO，迈博睿生物提供精心设计的策略，帮助您优化研究项目的成本和时间曲线，我们的风险管理将确保客户实现最高的成本效益。
我们目前提供的疏水标签服务包括：
- HaloTag融合蛋白：目标蛋白和HaloTag的制备；重组产物的纯化；蛋白活性评估。
- 含卤素疏水性小分子的合成：设计和合成与 HaloTag 诱导的结合相兼容的疏水性片段。
- 全面的分析和方法验证：所有产品都在我们的分析设施中进行全方位的表征；蛋白质降解将使用体外模型进行测试。
- 体内应用：新开发的系统的可靠性和有效性在体内进行了测试，以带来最终的信心和满意度；可以在细胞系和动物模型中识别潜在的药物靶点。
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