LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）是一种很有前景的策略，它通过溶酶体降解途径（例如EGFR降解途径）靶向降解目标蛋白质。与PROTAC方法相比，LYTAC可以使用结合细胞表面溶酶体穿梭受体和胞外结构域的偶联物来靶向胞外和膜相关蛋白。
LYTAC系统基于溶酶体靶向受体（LTR），LTR介导蛋白质转运至溶酶体并随后被降解。LYTAC由结合跨膜蛋白或胞外蛋白的特异性抗体和经甘露糖-6-磷酸（M6P）修饰的短肽组成。前者能够特异性地结合待降解的靶蛋白；后者确保靶蛋白能够随LTR进入溶酶体完成降解。当M6P与阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）结合后，LYTAC与靶蛋白形成的复合物被细胞膜包裹并形成转运囊泡，随后转运囊泡被携带进入溶酶体，导致靶蛋白降解。
图 1 LYTAC 的概念。
A：CI-M6PR 的糖多肽配体与抗体偶联，用于将分泌蛋白和膜相关蛋白转运至溶酶体。B：CI-M6PR 的 M6Pn 糖多肽配体的合成。bpy，联吡啶；COD，环辛二烯；RT，室温；THF，四氢呋喃；TMS，三甲基硅基。C：基于生物素的 LYTAC 对 NA-647 内化的测定。
LYTAC 对不同蛋白质降解研究具有普适性。据报道，M6P 和 M6Pn 可以有效地携带货物进入细胞并定位至溶酶体。目前，已有许多已报道的分子可用于 LYTAC 的设计。例如，分子-Ab-2 可以依赖 IGFR2 有效降解 EGFR，且无脱靶效应。分子-Ab-3 和 Atz-M6Pn 可以结合抗 PD-L1 抗体和 PD-L1 抗体阿特珠单抗降解 PD-L1 分子。
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