我们感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要,并支撑着我们与周围世界的互动。2021年诺贝尔生理学或医学奖也授予了大卫·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安,以表彰他们在温度和触觉方面的发现。目前,我们研究的大多数温度和触觉受体都位于细胞膜上,它们是非选择性氧离子通道,可以接收物理和化学信号。
离子通道是生物细胞膜上的一种跨膜蛋白。通常由若干个蛋白质亚基围成一个充满水的孔隙。不同的离子通道可以响应不同的刺激而打开,允许特定的离子通过,从而建立和维持细胞内外的电位差和离子浓度差。离子通道在几乎所有生理通道中都发挥作用。例如,钙通道Piezo1感知血流的剪切力,钾通道Slo1参与精子的运动。
由于离子通道的重要作用,一旦其过度兴奋或过度平静,都会引起多种疾病,如因内部钾通道过度激活而引起的新生儿糖尿病等。以下是一些与疾病形成的离子通道异常:
Disease types | Ion channels | Abnormal situation |
Short QT syndrome | Voltage-gated potassium channel | Deactivation |
Polycystic kidney disease | TRP cation channel | Excessive activation |
Neonatal diabetes | Influx of potassium channel | Deactivation |
Stiff baby syndrome | Glycine receptor channel | Deactivation |
Epilepsy | Calcium channel | Excessive activation |
Focal segmental glomerulosclerosis | Cyclic nucleotide gated channels | Excessive activation |
Anemia | Piezo1 | Excessive activation |
基于离子通道靶点的药物筛选十分必要。离子通道的优势如下:
- 它的激活或紊乱与疾病有直接关系;
- 可被小分子化合物直接调控;
- 药物种类繁多,大多数只存在于特定的组织中,发挥特定的功能,因此药物不易产生毒副作用;
- 有清晰易观察的功能现象(离子流),有利于高通量药物筛选。
离子通道作为多次跨膜蛋白,胞外区域非常小,因此开发针对离子通道的抗体非常困难,更不用说具有治疗功能的抗体了,这应该是离子通道药物研发面临的最大挑战,也是最有前景的方向。
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受体研究与发现服务的工作流程:
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