融合蛋白广泛应用于研究蛋白质功能、促进蛋白质的表达纯化以及提高蛋白质的生物利用度。尤其是在生物医药领域,融合蛋白在实现体内延长活性以及药物靶向性方面发挥着重要作用。
目前,最有前景的融合蛋白之一是人血清白蛋白(HSA)融合治疗蛋白。近几十年来,由于白蛋白可以在实体瘤中聚集,HA已被发现可作为肿瘤治疗的药物递送载体。因此,含有白蛋白的基因融合蛋白在制药行业引起了越来越多的关注。用于治疗2型糖尿病的HA-GLP1融合蛋白(Tanzeum)于2014年获得FDA批准。用于治疗血友病的HA-IX凝血因子融合蛋白(IDELVION)于2016年获得FDA批准。迄今为止,已有60多种治疗性重组HA融合蛋白被成功表达,其中一些已经进入药物研发阶段。
图 1. 人血清白蛋白 (HA) 融合治疗蛋白。
另一种颇具吸引力的融合策略是Fc融合蛋白。蛋白质在血浆中的半衰期通常较短。然而,免疫球蛋白Fc片段的融合可以延长蛋白质药物的半衰期并降低其免疫原性。Fc融合蛋白药物,例如用于治疗2型糖尿病的Fc-GLP-1融合蛋白(Trulicity)、用于治疗类风湿性关节炎的Fc-TNF受体融合蛋白(Etanercept),已被证明是有效的。此外,据报道,突变位于Fc二聚化界面的关键残基可以显著增强蛋白质的稳定性,这为Fc融合蛋白的临床开发提供了更深入的见解。除了治疗性蛋白质外,还可以将化学分子与Fc片段偶联以追求更高的稳定性。
图2. Fc融合蛋白
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