设计蛋白质的小分子配体可能极具挑战性且耗时，因为该过程通常涉及多轮筛选和结构修饰。因此，一个能够充分利用小分子配体的简便性和遗传方法特异性的混合系统将大有裨益。去稳定结构域 (DD) 是指融合蛋白的一种成分，它本质上是不稳定的，在掺入其他蛋白质后会使其不稳定，从而导致蛋白质降解。一个著名的 DD 示例是 Shield 系统，该系统将雷帕霉素结合蛋白 (FKBP12) 掺入蛋白质中，作为内置的去稳定结构域，导致细胞内蛋白质降解（图 1）。然而，当添加雷帕霉素类似物 (Shield1) 与去稳定结构域结合时，融合蛋白可以稳定下来，并使表达恢复到正常水平。这种方法能够调节分泌蛋白及其生物活性，为癌症治疗和靶向基因递送等各种应用开辟了新的途径。
图 1. 不稳定域的机制
在过去的十年中，人们发现了许多基于去稳定域（DD）的策略，这些策略能够利用小分子和配体结合蛋白的力量，从而实现体外和体内蛋白质功能的时间调控。当前的研究重点是开发类似的策略，以用于更广泛的目标蛋白，并提高特异性。与PROTAC不同，DD利用去稳定域的遗传编码，从而实现更高的特异性以及对系统的精确控制。然而，需要注意的是，将DD掺入目标蛋白可能会导致融合蛋白的功能改变和活性丧失，因此通常需要进行广泛的方法验证。
事实上，开发一个成功的DD系统需要多个相关领域的高水平专业知识，例如分子生物学、合成化学和蛋白质工程。在迈博睿生物，我们具有不同研究背景的科学家紧密合作，组成一个充满活力的团队，专注于解决多学科问题。凭借多年服务制药行业的经验，我们致力于在治疗方法开发的几乎每个方面为客户提供帮助，并为客户提供最新的技术。最近，使用小分子药物来控制细胞蛋白质水平已开始显示出其在产生新型治疗方法和研究生物系统工具方面的巨大潜力。依靠先进的蛋白质工程平台和大量的内部配体和合成连接子，迈博睿生物现在提供特色的一站式DD开发服务，以满足您的不同需求，包括：
- 配体合成、筛选和验证：我们根据已知结构设计、合成和评估配体。我们的计算药物设计站也提供计算机模拟开发服务；
计算机配体发现示意图
- 蛋白质融合：在我们最先进的设施中，固有不稳定的结构域可以融合到您感兴趣的任何合作蛋白质中，从而大大加快您的研究项目；
- 体外和体内测试：可以在溶液、活细胞和动物模型中测试新生成的不稳定结构域的功能和活性。
癌症研究中的不稳定域示例
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